抗生素耐藥知之愈明
抗菌肽研究行之愈篤
自1928年人類發(fā)現(xiàn)第一種抗生素青霉素以來，抗生素對人類生活和社會發(fā)展做出了巨大貢獻，但隨著抗生素的廣泛使用甚至濫用，以及抗生素耐藥菌引起的交叉耐藥性的傳播，抗生素耐藥性已被視為對全球健康的主要威脅。
2016年，由英國政府委托著名經(jīng)濟學家吉姆.奧尼爾編寫的調(diào)查報告顯示，全球的抗生素耐藥性問題非常嚴重，超級細菌開始橫行，預(yù)計到2050年，抗生素耐藥性可能導致全球每年有1000萬人死亡。
2022年，《柳葉刀》雜志報道對全球204個國家和地區(qū)2019年抗生素耐藥相關(guān)數(shù)據(jù)進行分析發(fā)現(xiàn)，保守估計2019年有127萬人直接死于抗生素耐藥，另有495萬人死亡與抗生素耐藥相關(guān)。
所有抗生素中，氟喹諾酮類抗生素（如恩諾沙星）和β-內(nèi)酰胺類抗生素（如青霉素）是最常見的耐藥原因，在大多數(shù)病原體中，這兩類抗生素通常是抵御嚴重感染的第一道防線，其耐藥性直接導致了超過70%死亡。
常規(guī)抗生素一般通過阻斷細菌合成核酸、細胞壁、葉酸、蛋白質(zhì)等的途徑來殺滅細菌。在競爭過程中，細菌產(chǎn)生耐藥性的機制有以下五種：（1）改變細胞膜的通透性，阻塞親水性通道，阻止藥物進入細胞；（2）把藥物經(jīng)外排作用泵出細胞外；（3）改變或修飾藥物作用的靶位，使藥物與細菌不能結(jié)合；（4）產(chǎn)生酶使藥物失活；（5）改變代謝途徑，即形成新的途徑代替原來被阻斷的代謝途徑來合成原來的代謝產(chǎn)物。
我國是世界上最大的抗生素生產(chǎn)和使用國，同時也是抗生素濫用和細菌耐藥性的重災(zāi)區(qū)。抗生素濫用，特別是畜牧領(lǐng)域尤其嚴重，據(jù)報道，我國年用于畜牧和水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)的抗生素超過50%。尤其在飼料禁抗背景下，養(yǎng)殖場普遍將飼用抗生素添加到現(xiàn)場生產(chǎn)當中用以預(yù)防和治療疾病。細菌耐藥性問題導致越來越多的抗生素療效降低甚至無效和超級耐藥細菌的產(chǎn)生，而耐藥性可以通過畜禽產(chǎn)品和環(huán)境等途徑進行傳播，引起交叉耐藥性，直接影響動物源食品安全和人類健康。
隨著我國對抗生素耐藥性的重視和禁抗、減抗政策的實施，研發(fā)可行、高效、天然和安全的抗生素替代品是養(yǎng)殖相關(guān)行業(yè)急需解決的關(guān)鍵核心問題。
抗菌肽是一類具有抗感染功能的生物活性肽，廣泛分布于生物體內(nèi)，具有廣譜抗菌活性，是生物體先天性免疫防御系統(tǒng)組成部分，包括動物、植物、真菌和細菌等真核和原核生物均能產(chǎn)生這種肽。抗菌肽對病原微生物廣泛的抗感染作用是其重要的生物學特性之一，許多研究表明，直接抑制或殺滅病原微生物和調(diào)節(jié)機體免疫功能是抗菌肽發(fā)揮抗感染作用的兩個主要途徑。此外，近年來研究發(fā)現(xiàn)，抗菌肽既有緩解腸道炎癥作用，又具有腸道屏障保護功能。隨著對抗菌肽結(jié)構(gòu)、功能和抗感染機制深入認識，正在極大的促進抗菌肽的臨床研究和應(yīng)用，抗菌肽已被認為是傳統(tǒng)抗生素的優(yōu)選替代品。
目前，大多數(shù)理論認為抗菌肽通過與細胞膜相互作用改變了脂雙層的構(gòu)造，使膜蛋白凝聚、失活，形成離子通道，引起膜通透性改變，最后導致細菌死亡，此即細胞膜損傷（膜穿孔）機理，是絕大多數(shù)抗菌肽的抗菌機制，其作用機理的模型主要有桶板模型、地毯模型等。另外，也有理論認為，抗菌肽可作用于胞內(nèi)，通過與細胞膜上存在的特異性受體及其他因子協(xié)同作用，抑制DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成、抑制胞內(nèi)酶的活力、抑制細胞呼吸作用和細胞壁的形成等過程，最終造成胞內(nèi)損傷或死亡。總之，多作用機制和多作用靶點的抗菌特性使細菌幾乎不可能對抗菌肽產(chǎn)生耐藥性。
相反，與抗生素相比，抗菌肽可減少抗生素耐藥基因的表達，高效控制多重耐藥細菌的產(chǎn)生。研究顯示，飼料中添加天蠶素，可顯著降低羅非魚養(yǎng)殖中水、殘留物和魚肌肉樣品中多重耐藥細菌的產(chǎn)生以及菌屬和抗生素耐藥基因的關(guān)聯(lián)，其多重耐藥細菌數(shù)量比抗生素處理組減少了75%。因此，在養(yǎng)殖過程中，使用天蠶素代替抗生素（如磺胺嘧啶、土霉素和恩諾沙星等）可以減少產(chǎn)生抗生素耐藥基因和相應(yīng)的多重耐藥細菌的風險。
而且，近年來的研究表明，一些抗菌肽與常規(guī)抗生素具有協(xié)同作用。多重耐藥細菌的耐藥性機制是抑制常規(guī)抗生素分子進入細菌細胞，從而導致抗菌失敗。與常規(guī)抗生素不同，抗菌肽靶向細菌細胞膜，產(chǎn)生膜不穩(wěn)定或形成穿膜孔，最后導致細胞破裂。當抗菌肽與常規(guī)抗生素藥物聯(lián)合使用時，抗菌肽的膜穿孔特性可能會促進常規(guī)抗生素進入細菌細胞，作用于細胞內(nèi)靶點，產(chǎn)生藥物協(xié)同活性，從而解除抗生素耐藥性。
據(jù)報道，抗菌肽P-113衍生物對耐萬古霉素的屎腸桿菌、金黃色葡萄球菌和野生型大腸桿菌表現(xiàn)出強烈的抑菌效力，且和萬古霉素呈現(xiàn)出協(xié)同增效作用。其原因在于革蘭氏陰性菌外膜的通透性屏障使萬古霉素對陰性菌療效有限，但抗菌肽P-113衍生物可干擾革蘭氏陰性菌外膜，促進萬古霉素進入細菌內(nèi)部，并減少細菌內(nèi)毒素釋放。
喹諾酮類（如恩諾沙星、環(huán)丙沙星）作為DNA拓撲酶抑制劑抗菌藥物，它必須進入細菌細胞內(nèi)才具有抗菌活性，而革蘭氏陰性細菌對其經(jīng)外排泵機制將藥物泵到細胞外致其效果減弱或無效。陽離子α-螺旋類抗菌肽LL-37可穿透細胞膜，使更多的藥物分子進入細胞內(nèi)，最終發(fā)揮抗菌作用。
研究顯示：豬源抗菌肽PR-39對大腸桿菌、沙門氏菌、銅綠假單胞菌等常見畜禽病原菌均有一定的抑菌活性，并與阿莫西林、土霉素、硫酸鏈霉素三種抗生素之間存在協(xié)同殺菌效應(yīng)，聯(lián)合使用效果良好。
表.抗菌肽與常規(guī)抗生素協(xié)同作用的相關(guān)研究
總之，作為機體先天免疫系統(tǒng)的重要效應(yīng)分子，抗菌肽具有廣譜的抗菌活性，且不易產(chǎn)生耐藥性，是有望代替抗生素，解決抗生素耐藥性的理想添加劑。而抗菌肽和抗生素的協(xié)同性研究能夠顯著降低抗生素使用劑量、毒副作用和耐藥菌株的產(chǎn)生，同時顯著提高抗生素的治療效果，或者用抗菌肽完全替代某些抗生素。因此，對抗菌肽的研究和開發(fā)具有深遠意義，其為人類社會解除抗生素耐藥性提供了新的切入點。
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